Tsukune Aono, um garoto comum de 15 anos, não pôde entrar para o ensino médio devido às más notas na escola. Porém, seu pai, durante uma caminhada, vê um homem (por ele descrito como um sacerdote) deixa cair no chão um documento.

Ao pegá-lo, viu que se tratava de uma carta-convite ao portador para ingressar numa escola de ensino médio, a Youkai Gakuen (na versão em inglês, Youkai Academy). Sem dar ou pedir satisfações ao homem, leva o folheto para casa e o apresenta à esposa e ao filho como sendo a solução para o problema de Tsukune.

Entretanto, a Youkai Gakuen é um internato para yokais (demônios), onde além dos conteúdos curriculares tradicionais os alunos são preparados para coexistir com os humanos e assim conseguirem sobreviver num mundo hoje dominado por estes últimos.

Humanos não podem entrar nesta escola, e o regulamento prevê que qualquer um que ali pise seja imediatamente morto. Certo de que entrou ali por engano e temendo por sua vida, Tsukune tenta fugir da escola, mas decide ficar por se apaixonar por Moka Akashiya, uma bela vampira que também estuda ali.

Ele decide permanecer, escondendo a sua natureza humana de alunos e professores. Ele também descobre que, quando o rosário em torno do pescoço de Moka é removido, a sua verdadeira natureza emerge.

Ao longo do tempo vão entrando outros personagens, como a succubus Kurumu, a bruxa Yukari, a Dama das Neves Mizore, entre outros. A história se desenrola mostrando o amadurecimento dos personagens à medida que vão enfrentando uma série de desafios.